Flavia Julia Costanza oder Konstantia, die Tochter Konstantin des Großen und seiner Frau Fausta, gab der Kirche ihren Namen. Sie soll von der hl. Agnes, einer der großen Märtyrer - Jungfrauen Roms, von einer für unheilbar gehaltenen Krankheit geheilt worden sein. Die noch zu ihren Lebzeiten gebaute Kirche war ursprünglich als Mausoleum für sie und anderer Mitglieder der kaiserlichen Familie geplant. Costanzas Sarg wurde 1819 von dort in die Vatikanischen Museen überführt. Die Verehrung Costanzas als Heilige ist erst ab dem 16. Jahrhundert bezeugt. Die Nekropole wurde zunächst Baptisterium, später zur Kirche Santa Costanza.
Der Zentralbau war lange mit einem Säulengang umgeben, der ebenso wie die Eingangshalle nicht mehr existiert. Der Mittelraum wird durch zwölf radial gestellte Säulenpaare abgetrennt, auf denen die Rotunde ruht. Sie sind, ebenso wie die zwölf Fenster, Hinweis auf die zwölf Apostel als Grundpfeiler der Kirche. Die Mosaike des Umgangs und der Apsiden zählen zu den ältesten erhaltenen frühchristlichen Mosaiken. Sie zeigen Pflanzen und Vögel, kaum christliche Symbole. Nischen in der Außenwand erweitern sich in den beiden Hauptachsen der Kirchen – eine Kreuzform wird angedeutet. Bei der Restaurierung 1938/39 stellte man das Gebäude in der Fassung des 4. Jahrhunderts wieder her.
Kaiserliches Gold und Rot bestimmen das Bild. Auch die Mosaike im Inneren der Kirche sind goldfarben. Das Grab, einst Anlass des Gebäudes, ist nicht mehr als architektonisches Element abgebildet, sondern schemenhaft im Gold an der Stelle des Altares angedeutet. Der Porphyr-Sarkophag steht heute in den Vatikanischen Museen.
